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感染HIV后,有没有想过治愈的可能?

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  在艾滋病治疗界,没有人不知道「柏林病人」Timothy Ray Brown 感染HIV后又被「治愈」的故事。因为这是全世界第一例,也是目前全世界唯一一例。

  HIV治愈是可行的

  布朗自1995年诊断感染HIV后,便开始了抗病毒治疗(ART)。然而,2006-2007年又诊断出急性白血病,布朗不得不停止ART,开始化疗,随后接受骨髓移植(CCR5 Δ32纯合子变异)。移植后3月,他的血液中再也检测不到HIV病毒。2008年还进行了二次骨髓移植(来自同一位骨髓捐赠者)。

  感染HIV后,有没有想过治愈的可能?

  在街头乐观微笑的布朗

  图源:曹博林、符蓉

  至今,布朗无需接受ART仍保持治愈。为了避免再次感染,他还服用替诺福韦二丙基富马酸/恩曲他滨(TDF/FTC)作为暴露前预防用药。

  感染HIV后,有没有想过治愈的可能?

  布朗的治愈历程

  但为何目前的ART未能实现治愈?

  因为HIV感染CD4+T细胞后,部分CD4+T成为记忆细胞,潜伏在血液、脾、淋巴结、脑部、肠系淋巴组织、生殖器等地方,形成病毒库。

  抗反转录病毒治疗(ART)只能清除活跃复制的病毒,潜伏的病毒由于缺乏蛋白表达不能被免疫系统及ART清除。而HIV可以在病毒库内潜伏数十年,一旦宿主细胞被激活,就又产生新的病毒颗粒。因此消灭病毒库成为治愈难点。

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  图为病毒库的分布

  两种HIV“治愈”模式

  根除性治愈――彻底消除体内病毒――难以实现(布朗为例)

  功能性治愈――无需持续治疗即可控制病载、恢复免疫功能、减少HIV相关性疾病、降低HIV传播风险(病载降至很低)――更可行

  治愈HIV的五大策略

  ART药物可以把血液中的病毒载量降到很低,但是清除病毒库中休眠的HIV才是治疗的关键。因此目前HIV的治愈策略都是围绕如何清除病毒库进行的。控制病毒载量是治标,清除病毒库才是治本!

  1基因疗法

  通过基因技术来切除某些HIV基因。此前就有研究团队在猕猴身上做实验,把编辑CCR5基因的骨髓干细胞重新输注回猕猴身上,研究发现经基因编辑的CCR5基因能够在猕猴体内繁殖,并使猕猴能够抵抗SHIV。

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  基因编辑手段主要包括使用工程核酸酶,如锌指核酸酶、TAL 效应器核酸酶或短回文重复序列等,阻断细胞系或活化的原代细胞中的HIV前病毒。目前也有一些科研人员针对HIV开发嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)疗法,利用类似的方法修饰免疫细胞,达到清除病毒库的目的。

  2Kickandkill

  “kick and kill”字面理解就是把潜伏的HIV“踢出”病毒库,通过治疗“杀死”HIV,即重新激活潜伏的病毒库,使免疫系统或ART可以有效消除病毒库。目前,安全有效的诱导潜伏HIV表达的方法仍在研究中。

  2018年7月阿姆斯特丹公布的RIVER研究结果显示,接受“kickandkill”的参与者与接受ART的人们相比,病毒库大小无差异。

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  RIVER研究

  但也有一些结果好的初步研究,如TLR激动剂、吉利德的vesatolimod(GS-9620/TRL7)就显示出积极的效果。

  3干细胞移植

  CCR5是免疫细胞表面的一种蛋白,HIV借助该蛋白进入细胞体内并感染。某些人群的基因组中含有CCR5基因的一个突变型,这些人天生具有抵抗HIV的功能。于是人们想到把具有这种“功能”的造血干细胞移植给患者,就可以使患者也能够抵抗HIV,“柏林病人”就是成功案例。

  近年来也有癌症患者接受干细胞移植(CCR5受体基因突变)。然而,6个移植案例中,1例发生了病毒反弹,另外5例则因为移植后的并发症或其他癌症死亡。虽然也有接受干细胞移植(无CCR5基因突变),停止ART后,病毒反弹延迟3-10个月的病例;但是归根到底,移植的风险非常高,对于普通患者来说实在有些不切实际。

  4block and lock

  与Kick and kill相反,block and lock是通过“阻断”HIV重新激活和“锁定”病毒库来实现治愈的。目前有研究证实,在小鼠中使用Didehydro-Cortistatin A(dCA)能够有效抑制病毒蛋白Ta,延迟了病毒反弹。

  5免疫疗法

  免疫系统是对抗HIV的有力武器,于是有科学家提出增强免疫来实现治愈,如广谱中和抗体(bNabs)、免疫检测点阻滞剂(ICBs)、抗体介导的清除HIV感染的细胞策略、治疗性疫苗(MVA.HIVconsv、ChAdV63.HIVconsv、MVA-Mosaic)等。

  感染HIV后,有没有想过治愈的可能?

  北卡大学教堂山分校(UNC-Chapel Hill)团队使用免疫疗法,在两周内将体外扩增的HIV特异性T细胞(HXTC)两次输注回参与者体内。

  总体而言,参与者对HXTC耐受性好,T细胞介导的抗病毒活性明显增加。但是HIV特异性免疫反应的总体强度并没有增强,可能是由于两次注射的剂量较低,以及缺乏T细胞进入体内后扩张。潜伏的病毒库也没有减少,可能是缺乏潜伏期逆转剂的治疗。

  该团队也计划进行HXTC结合潜伏期逆转剂的研究,希望未来可以清除病毒库。

  总结

  曾经可怕的艾滋病,在科学家与病人的配合下,已成为一个可控的慢性病。近年来,功能性治愈AIDS的研究主要集中于如何清除病毒库来进行。尽管目前的策略都不尽如人意,但路漫漫修远兮,我们相信柏林病人的治愈一定不会只是个例,艾滋病的治愈未来可期。

  参考文献:

  1.张和倩,常文仙,焦艳梅,张纪元,王福生.HIV病毒库清除策略研究进展[J/OL].传染病信息,2017(06):321-326[2019-01-16].

  2.Molecular Therapy, Sung et al.: “HIV-specific, Ex-Vivo Expanded T-Cell Therapy (HXTC): Feasibility, Safety, and Efficacy in ART-suppressed, HIV-infected Individuals”

  文 | 拉米Dr

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